近日，海創(chuàng)藥業(yè)宣布其自主研發(fā)的PROTAC分子HP568用于治療雌激素受體（Estrogen Receptor, ER）陽(yáng)性和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor, HER2）陰性的晚期乳腺癌的臨床試驗(yàn)獲得美國(guó)藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。這一消息標(biāo)志著海創(chuàng)藥業(yè)在PROTAC技術(shù)領(lǐng)域取得了又一重要進(jìn)展，為晚期乳腺癌治療帶來(lái)了新的希望。此前，HP568片中國(guó)同適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已于2024年10月獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。截至目前，全球無(wú)靶向同靶點(diǎn)的PROTAC產(chǎn)品獲批上市。

　　乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中雌激素受體陽(yáng)性、人類表皮生長(zhǎng)因2陰性乳腺癌（ER+/HER2-乳腺癌）為最常見(jiàn)的亞型，占到50歲以下乳腺癌的65%，50歲以上乳腺癌的75%。根據(jù)Globocan統(tǒng)計(jì)全球2022年有乳腺癌新發(fā)病例231萬(wàn)例，中國(guó)2022年乳腺癌的新發(fā)病例為35.7萬(wàn)，死亡病例為7.5萬(wàn)，5年患病人數(shù)為116萬(wàn)例。在每年新發(fā)乳腺癌患者中，約3%-10%的患者在確診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期患者中約有30%可發(fā)展為晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率僅為20%，治療手段亟待更新。

　　目前ER+乳腺癌的治療以內(nèi)分泌治療為主，盡管內(nèi)分泌治療在ER+乳腺癌治療中取得了較好的療效，但耐藥問(wèn)題仍然是治療難點(diǎn)。此次海創(chuàng)藥業(yè)獲批的PROTAC分子HP568，有望為這一難點(diǎn)提供解決方案。

　　PROTAC（Proteolysis TArgeting Chimera）技術(shù)是一種新型藥物研發(fā)技術(shù)，通過(guò)雙功能分子將靶蛋白與細(xì)胞內(nèi)的E3泛素連接酶結(jié)合，使靶蛋白被泛素化并降解，從而解決小分子耐藥性問(wèn)題。海創(chuàng)藥業(yè)的HP568正是基于這一技術(shù)研制而成。

　　與此同時(shí)，Arvinas與輝瑞合作的PROTAC分子ARV-471目前已進(jìn)入臨床3期階段，展示出良好的療效。據(jù)悉，ARV-471是輝瑞公司以超20億美元引進(jìn)的PROTAC產(chǎn)品，針對(duì)ER+乳腺癌，由Arvinas公司研發(fā)。此前，Arvinas和輝瑞公布在研雌激素受體（ER）PROTAC蛋白降解劑vepdegestrant（ARV-471）聯(lián)合CDK4/6抑制劑Ibrance（palbociclib）的臨床1b期試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)入組患者為局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌患者，既往接受過(guò)中位4線治療，結(jié)果顯示接受聯(lián)合療法乳腺癌患者的總緩解率為41.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.2個(gè)月，顯示vepdegestrant聯(lián)合palbociclib治療乳腺癌的潛力。

　　PROTAC技術(shù)領(lǐng)域的商業(yè)合作事件也逐年增加，比如Arvinas公司曾先后與默沙東、基因泰克、輝瑞等制藥巨頭達(dá)成過(guò)多次合作，進(jìn)一步證明了PROTAC技術(shù)的商業(yè)價(jià)值與研究前景。其中，國(guó)際藥企諾華公司在今年4月宣布以超過(guò)10億美元的交易金額引進(jìn)Arvinas公司臨床階段的PROTAC產(chǎn)品ARV-766以及以AR-V7為靶點(diǎn)的臨床前產(chǎn)品的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利；同月，Nurix分別與賽諾菲、吉利德擴(kuò)大及延長(zhǎng)了兩款蛋白降解管線的合作，并且計(jì)劃進(jìn)行1.75億美元的增發(fā)；今年3月C4 Therapeutics與德國(guó)默克達(dá)成共同開(kāi)發(fā)兩種針對(duì)關(guān)鍵致癌蛋白的靶向蛋白降解劑協(xié)議，C4Therapeutics將獲得高達(dá)7.5億美元里程碑及額外銷售分成。同時(shí)，Arvinas多個(gè)PROTAC產(chǎn)品在研發(fā)上取得的進(jìn)展也充分論證了PROTAC技術(shù)分子的確定性。

　　公告顯示，體外HP568通過(guò)特異性催化ERα發(fā)生蛋白酶體依賴的快速降解發(fā)揮其抗增殖活性，HP568對(duì)ERα野生型（wild-type, WT）蛋白和臨床常見(jiàn)的ERα突變蛋白均具有極強(qiáng)的降解活性。體內(nèi)小鼠模型中HP568能劑量依賴地抑制小鼠原位移植瘤生長(zhǎng)，藥物安全性良好。根據(jù)HP568的體內(nèi)外研究結(jié)果，可以預(yù)期HP568是治療ER+/HER2-乳腺癌的有效藥物。

　　值得一提的是，目前針對(duì)ER+陽(yáng)性乳腺癌的內(nèi)分泌治療藥物SERD氟維司群存在肌肉給藥、耐受性不佳等問(wèn)題。而HP568作為PROTAC分子，具有以下優(yōu)勢(shì)：

　　（1）高效降解靶蛋白：PROTAC技術(shù)可實(shí)現(xiàn)靶蛋白的完全降解，從源頭上抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。（2）解決耐藥性問(wèn)題：相較于傳統(tǒng)小分子抑制劑，PROTAC分子可降低耐藥性發(fā)生的概率。（3）良好的耐受性：PROTAC分子可通過(guò)口服給藥，提高患者依從性。

　　此前海創(chuàng)藥業(yè)另一款口服PROTAC藥物HP518已在中美澳三地獲批臨床，用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。HP568臨床試驗(yàn)獲國(guó)家藥監(jiān)局和美國(guó)FDA批準(zhǔn)，再次展示了海創(chuàng)藥業(yè)在PROTAC技術(shù)領(lǐng)域的實(shí)力。

　　需要注意的是，HP568目前仍處于研發(fā)階段，其安全性和有效性還需臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。我們關(guān)注到海創(chuàng)藥業(yè)的HP568中國(guó)臨床試驗(yàn)正在招募患者中，期待在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中，HP568能展現(xiàn)出優(yōu)異的療效，為ER+陽(yáng)性乳腺癌患者帶來(lái)福祉。同時(shí)，我們也期待海創(chuàng)藥業(yè)在PROTAC技術(shù)領(lǐng)域繼續(xù)深耕，為更多患者帶來(lái)福音。

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