一管血篩查多種癌癥，已經(jīng)成為癌癥早篩參與者們的共識。

　　在燃石醫(yī)學(xué)等國內(nèi)公司陸續(xù)拉開泛癌種項目研發(fā)大幕后，幾乎是毫無預(yù)兆地，諾輝健康也啟動了泛癌種早篩的大隊列研究?！坝靡还苎獙崿F(xiàn)多個高發(fā)癌癥的早篩早診，是全球研究者攻堅的‘珠穆朗瑪峰’?！敝烊~青表示，在技術(shù)平臺的性能完成內(nèi)部驗證后，諾輝健康也迅速加入這個戰(zhàn)隊。

　　11月1日，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部與諾輝健康舉行中國泛癌種早篩早診隊列PANDA研究項目（Pan-cancerEarlyDetectioninChina，PANDA）正式啟動。在此基礎(chǔ)上，諾輝健康與北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的聯(lián)合實驗室也同時揭牌?！拔覀儼巡季址喊┓N產(chǎn)品作為長期戰(zhàn)略的一部分?！敝烊~青在儀式現(xiàn)場指出，PANDA計劃將歷時6年完成，諾輝健康將為此投入超過2億元的研發(fā)費用，研究將納入5萬名受試者。

　　據(jù)了解，這項研究從發(fā)病率和死亡率最高的10大癌癥中篩選出肺癌、乳腺癌、腸癌、胃癌、肝癌等20多個癌種構(gòu)建算法模型，而超5萬名受試者將分為4個階段納入。具體而言，首期算法模型建立階段（PANDA-1）回顧性，入組7，500人；模型優(yōu)化定型階段（PANDA-2）回顧性，入組5，000人；模型獨立驗證階段（PANDA-3）前瞻性，入組1.75萬人；真實世界隊列研究階段（PANDA-4），入組2萬人。

　　在腫瘤早篩這個賽道上，從來不乏有勇有謀的探路者，那么諾輝健康的半途入局，會贏下泛癌種早篩這個挑戰(zhàn)、讓一管血篩查多種癌癥成為一種廣泛的實踐嗎？

　　“皇冠上的寶石”

　　動脈網(wǎng)在數(shù)月前的一篇文章中便分析到，泛癌種早篩已經(jīng)成為腫瘤早篩企業(yè)的兵家必爭之地。

　　比如，燃石醫(yī)學(xué)在2020年啟動了國內(nèi)首個前瞻性、多中心泛癌種早篩臨床研究項目PREDICT，計劃入組1.4萬人。而一向高舉高打的諾輝健康，入局不算早，但卻給出了十分清晰的路線圖。

　　泛癌種早篩產(chǎn)品開發(fā)火熱的原因，一方面，是由于泛癌種早篩的確是一項真實需求。有數(shù)據(jù)顯示，約1/3的人一生中會患癌，如果生存超過80歲，這一比例更提高到1/2。防癌與抗癌，早已是生活中繞不開的話題。但臨床上，大多數(shù)癌癥在中早期，甚至中晚期都沒有特異性的身體表現(xiàn)，人們談癌色變所懼怕的，正是一確診即晚期的心理和生理的折磨。而對于大多數(shù)中早期癌癥，目前并沒有靈敏度足夠高的臨床篩查工具。如果有一種檢測，可以高特異性、高靈敏度地一次性篩查出早期患癌的可能性，并將患癌部位定位縮小到1~2個，大概沒有人會真的拒絕。

　　另一方面，泛癌種早篩技術(shù)正不斷進化到可以在應(yīng)用場景中大規(guī)模落地的水平。前瞻性臨床數(shù)據(jù)顯示，算法模型預(yù)估可以將癌癥死亡人數(shù)降低39%，并潛在可以進一步降低癌癥發(fā)生率。這在一定程度上得益于DNA甲基化技術(shù)在早診早篩中的開發(fā)和應(yīng)用。

　　但總體而言，泛癌種早篩仍然沒能找到突破技術(shù)瓶頸的解決方案。以Grail在2021年6月公布的CCGA-3數(shù)據(jù)為例，在累計納入受試者達15萬人、花費超過4億美元后，Grail的泛癌種產(chǎn)品Galleri整體敏感性僅51.5%，組織溯源性88.7%。如果根據(jù)臨床分期逐階段來看，I期患者檢測敏感性僅為17%，II期是40%，顯然不具備大規(guī)模商業(yè)化應(yīng)用的條件，而這卻幾乎已經(jīng)是現(xiàn)有的在研產(chǎn)品所能取得的最好數(shù)據(jù)。

　　究其原因，泛癌種早篩產(chǎn)品開發(fā)的技術(shù)難度其實非常大，這讓它成了腫瘤早篩領(lǐng)域名副其實的皇冠上明珠。這是因為，泛癌種早篩需要同時準確做出細胞性質(zhì)和組織來源兩項判斷，但所能利用的生物學(xué)信號卻比其他類型的檢測更加微弱。

　　眾所周知，身體患癌的信號來自于腫瘤細胞。具體而言，人體的1個腫瘤細胞包含1個重量約為6pg的DNA分子，和不超過1000萬個拷貝的RNA分子，它們累計重量約20pg，及大約4200萬個蛋白質(zhì)分子。這些就是全部可能被檢測到的癌癥信號。在早期癌癥中，腫瘤細胞數(shù)量少，癌癥信號也十分微弱。以肺癌為例，早期肺癌患者體內(nèi)腫瘤直徑約1cm大小，包含細胞總數(shù)約為10億個。如果抽取15ml外周血來做檢測，其中包含的腫瘤細胞信號僅1.7拷貝左右的基因組數(shù)據(jù)，檢測難度極大。

　　現(xiàn)階段，血漿游離蛋白、基因序列突變，基因組拷貝數(shù)變化（CNV）、DNA甲基化和DNA片段化等生物標志物被廣泛用于與腫瘤診療相關(guān)的研究。不過，它們或者信號豐度較低，或者信號維度較少，難以實現(xiàn)腫瘤信號捕捉和組織溯源兩大功能。

　　實際上，由于如果僅基于現(xiàn)有的生物標志物，無論如何優(yōu)化模型設(shè)計，泛癌種早篩的準確性進一步提升的難度始終極大。與大多數(shù)成熟企業(yè)聚焦在對現(xiàn)有生物標志物的整合不同，開發(fā)新的生物標志物、構(gòu)建多組學(xué)算法模型，正成為泛癌種早篩新入局者創(chuàng)新的關(guān)鍵趨勢。

　　自主研發(fā)的多組學(xué)模型

　　從PANDA研究項目公開的信息看，諾輝健康的泛癌種早篩產(chǎn)品選擇了一個非常精巧的生物標志物，即游離RNA（cfRNA）。

　　這是一種容易被忽略的生物標志物，但它的信號豐度和信號維度都相對較高，是非常重要的腫瘤信號來源。在傳統(tǒng)的認知中，RNA片段被認為是不穩(wěn)定的，從而在臨床端的應(yīng)用和開發(fā)進展也相對緩慢。但新冠疫苗的實踐證實，在適當(dāng)?shù)谋４姝h(huán)境中，RNA片段的穩(wěn)定性很高。

　　研究表明，在1cm3大小的早期腫瘤組織中，只有不到10%的腫瘤細胞在不同階段的凋亡過程當(dāng)中。大部分凋亡細胞會被身體里的巨噬細胞吞噬，不會釋放出DNA。其中更小一部分腫瘤細胞沒有被吞噬而被動釋放出DNA，形成少量的游離DNA。與此相反，正常存活的每一個腫瘤細胞都會分泌大量RNA，尤其是非編碼小RNA分子，它們會游離在血液中。

　　在傳統(tǒng)的中心法則指引下，人們主要關(guān)注幫助DNA編碼蛋白質(zhì)的mRNA。實際上，而具有編碼功能的mRNA在全部細胞RNA中的占比不到5%。換言之，非編碼RNA是一種豐度很高的信號來源。這些RNA及其片段非常大量地存在于血液、尿液、唾液、糞便等中。越來越多的研究表明，它們承擔(dān)了非常關(guān)鍵的生命調(diào)節(jié)功能。

　　諾輝健康首席科學(xué)家陳一友博士表示，諾輝健康選擇游離RNA作為構(gòu)建泛癌種早篩算法模型的生物標志物，還有一重重要的原因在于，DNA片段化、DNA甲基化等生物標志物的核心知識產(chǎn)權(quán)專利大多掌握在海外企業(yè)手中，如果要走出一條具有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的泛癌種早篩道路，則必須要開拓新的維度。

　　目前，諾輝健康自建的STAR-seq技術(shù)平臺，將游離DNA和RNA混合建庫，通過單次測序反應(yīng)，同時檢測樣本中的DNA和RNA信號，這便是諾輝健康布局泛癌種早篩所采用的底層技術(shù)。當(dāng)然，或許技術(shù)的創(chuàng)新本身沒有太過驚艷的亮點，但持續(xù)產(chǎn)生的研究數(shù)據(jù)，正不斷驗證STAR-seq技術(shù)平臺的戰(zhàn)斗力。

　　這個技術(shù)概念提出來后，諾輝健康已經(jīng)迅速完成了一系列小規(guī)模前期驗證，這也成為泛癌種項目在內(nèi)部立項的基礎(chǔ)。此前，諾輝健康將STAR-seq技術(shù)平臺應(yīng)用于肝癌早篩產(chǎn)品苷證清的開發(fā)，并在2021年9月的中國臨床腫瘤學(xué)會學(xué)術(shù)年會（CSCO）上發(fā)布了苷證清的預(yù)研數(shù)據(jù)結(jié)果。

　　在這項研究中，諾輝健康共入組645位受試者，其中包括264位確診肝癌患者，以接近真實世界高風(fēng)險目標篩查人群，而不是側(cè)重在肝癌的中晚期患者。其中，陽性組主要納入AFP小于400ng/ml，甚至小于20ng/ml的A、B期肝癌患者；對照組主要納入肝硬化、肝炎等肝癌高風(fēng)險人群以及健康人群。數(shù)據(jù)表明，經(jīng)高通量測序，結(jié)合多重蛋白檢測和專利人工智能算法，苷證清的陰陽性判斷靈敏度和特異性均達到97.9%。

　　組織溯源方面，諾輝健康也借助公共數(shù)據(jù)庫完成了STAR-seq技術(shù)平臺對14種主要的癌癥溯源性能的驗證。據(jù)陳一友博士介紹，以乳腺癌組織溯源為例，在模型驗證過程中，STAR-seq技術(shù)確認了215例乳腺癌中的超過210例來源于乳腺組織?？傮w而言，STAR-seq技術(shù)的組織溯源準確性，在訓(xùn)練集中達到96%，在驗證集中為95%。

　　癌種覆蓋方面，據(jù)了解，諾輝健康選擇了14種重點癌癥，涵蓋中國10種高死亡率癌癥和10種高發(fā)病率癌癥。這些癌種覆蓋了全部患癌和死于癌癥人群的80%以上。此外，在不同的應(yīng)用場景中，諾輝健康還計劃疊加另外8種癌癥，從而將覆蓋人群比例提升至90%?！癙ANDA項目的設(shè)計思路是覆蓋不低于22種癌癥，這是我們的目標?！标愐挥巡┦勘硎尽?/p>

　　而對于PANDA項目的篩查準確性，陳一友博士給出了諾輝健康的兩重目標。首先是精準判斷癌癥與非癌癥，“我們希望，當(dāng)沒有檢測到癌癥信號時，這個判斷的準確性是98%，也即是諾輝健康泛癌種早篩產(chǎn)品的特異性要超過98%?！逼浯问窃陉栃耘凶x的基礎(chǔ)上，通過內(nèi)鏡、影像等臨床金標準驗證，諾輝健康希望其組織溯源準確性要超過90%。朱葉青也在當(dāng)天的活動上表示，相比于單癌種早篩產(chǎn)品更側(cè)重于對陰性預(yù)測值的極致追求，在泛癌種早篩產(chǎn)品的開發(fā)過程中，為了減少給用戶帶來不必要的臨床檢查可能性，還應(yīng)該盡可能將陽性預(yù)測值做到最高。

　　諾輝健康勝算幾何？

　　在PANDA研究項目啟動的消息出來前，諾輝健康在人們的認知中，是單癌種早篩產(chǎn)品化最強有力的推動者。從噗噗管、常衛(wèi)清到幽幽管、宮證清，再到苷證清，諾輝健康的單癌種早篩產(chǎn)品覆蓋了結(jié)直腸癌、胃癌、宮頸癌、肝癌等國內(nèi)發(fā)病率極高的癌種，成為了一家具備平臺能力的腫瘤早篩企業(yè)。

　　從某種意義上講，諾輝健康帶火了腫瘤早篩的開發(fā)實踐。而如今，諾輝健康高調(diào)入局泛癌種早篩，既是順勢而為，更或?qū)㈤_啟國內(nèi)腫瘤早篩產(chǎn)品化的新航程。

　　那么，即便是諾輝健康下場，這場歷時6年的研發(fā)馬拉松會跑到終點嗎？而終點的風(fēng)景，會是大家希望看到的嗎？動脈網(wǎng)看來，至少從當(dāng)下往前看，諾輝健康為開發(fā)泛癌種早篩產(chǎn)品這場鏖戰(zhàn)，做好了“人、財、物”的準備。

　　首先是人。朱葉青告訴動脈網(wǎng)，諾輝健康入局泛癌種早篩的目的，是要實現(xiàn)這一高難度技術(shù)的產(chǎn)品化，這無疑對早期的研究提出了更高的要求。為此，諾輝健康在PANDA項目研究中組建了非常強大的臨床專家資源，由北京大學(xué)常務(wù)副校長、醫(yī)學(xué)部主任喬杰院士擔(dān)任研究的主PI，撬動北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部體系的十余所所醫(yī)院共同參與，從而在專家、科研、實驗室、人才培養(yǎng)、臨床試驗等角度保障研究順利進行。

　　喬杰院士在致辭中，十分認可STAR-seq技術(shù)平臺和它的早期驗證研究，她對北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部與諾輝健康之間的研發(fā)合作寄予厚望?！拔覀兿嘈糯舜沃袊喊┓N早篩早診隊列PANDA研究項目一定能夠助力健康中國行動，助力國家加快構(gòu)建新發(fā)展格局，推動高質(zhì)量發(fā)展?！痹谒磥恚癙ANDA項目將建設(shè)國際一流水平的聯(lián)合實驗室，打造一支研發(fā)的‘國家隊’，開展扎實嚴謹?shù)呐R床試驗，推動中國早日實現(xiàn)高發(fā)癌癥的可防可治?！边@種自上而下的認可，無疑是諾輝健康推進泛癌種早篩產(chǎn)品開發(fā)的一項關(guān)鍵支撐。

　　其次是現(xiàn)金流。泛癌種早篩產(chǎn)品的各個階段，都會對研發(fā)企業(yè)的資金實力形成考驗。無論是算法優(yōu)化中海量的生物信息處理，還是大規(guī)模前瞻性研究中的持續(xù)人力、物力，都需要不菲的投入。

　　自2021年上市以來，諾輝健康的營收保持了三位數(shù)增長，現(xiàn)金儲備也比較充裕。根據(jù)最新財報數(shù)據(jù)，諾輝健康僅2022年上半年就實現(xiàn)營業(yè)收入2.26億元，同比增長414%，毛利潤1.85億元，同比增長650%，而毛利率更是從2021年上半年的56.2%升至82.0%，預(yù)計到2024年會實現(xiàn)盈虧平衡，這讓諾輝健康有能力去支撐整個研究。

　　最后是技術(shù)實力。與在單癌種早篩產(chǎn)品開發(fā)中直接對標全球腫瘤早篩龍頭ExactScience類似，諾輝健康在泛癌種早篩產(chǎn)品研發(fā)之初就錨定Grail。按照朱葉青的說法，諾輝健康選擇了與Grail完全不同的生物標志物和算法模型來攻克泛癌種早篩這一難題，就像選擇從不同的路線嘗試登頂珠穆朗瑪峰，“我們希望可以后發(fā)先至。“而PANDA研究項目是全球首個覆蓋DNA、RNA和蛋白質(zhì)全維度，以實現(xiàn)液體活檢泛癌種篩查和早期診斷的突破式創(chuàng)新，也在前期的研究中表現(xiàn)出了癌癥判定和來源追溯的潛在優(yōu)勢。

　　當(dāng)然，我們?nèi)匀粺o法預(yù)判諾輝健康的這份決心，能否改變泛癌種早篩的可及性，但這場規(guī)模宏大的嘗試，必然將推動這類產(chǎn)品走向商業(yè)化，我們只是希望它來得更快、更穩(wěn)。

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