近日，求臻醫(yī)學與江蘇省人民醫(yī)院呼吸科趙欣主任合作，首次報道了1例同時攜帶EGFRR776H和FANCER381H胚系突變的多發(fā)肺磨玻璃結節(jié)的病例。本研究采用求臻醫(yī)學ChosenOne？泛癌種基因檢測產(chǎn)品和ChosenHere遺傳性腫瘤基因檢測產(chǎn)品進行了基因檢測，目前該案例報道（casereport）已在線發(fā)表于JournalofCancerResearchandClinicalOncology（IF：4.332）。

　　研究背景

　　中國抗肺癌聯(lián)盟統(tǒng)計顯示，肺結節(jié)的發(fā)病率在20%以上。絕大多數(shù)肺結節(jié)為良性，但仍有5-10%可發(fā)展為肺癌。在臨床上，肺結節(jié)診斷至關重要，可能是肺癌的早期預測因素。針對風險較高的肺結節(jié)患者，大多數(shù)需要進行穿刺活檢或手術來確定結節(jié)的良惡性。隨著高通量測序技術(NGS)的靈敏度不斷提高，截至目前，已有一些研究報道了肺癌患者中高頻發(fā)生的胚系突變，如EGFR（T790M、V843I、P848L和R776G），皆表現(xiàn)出較高的肺癌易感性。

　　本研究報道了1例攜帶胚系EGFRR776H和FANCER381H共突變的多發(fā)肺結節(jié)案例。患者的父親、姑姑和大伯均攜帶其中一種或兩種胚系突變，患者及其親屬的CT圖像也診斷為多發(fā)磨玻璃結節(jié)。與此同時，研究發(fā)現(xiàn)患者7歲的女兒也攜帶EGFRR776H和FANCER381H這兩個胚系突變。

　　病例分享

　　案例情況：

　　患者，女，36歲。

　　因2020年8月體檢時診斷為肺多發(fā)結節(jié)入院。

　　診療過程：

　　2021年11月25日：胸部CT血管造影(CTA)顯示雙肺多發(fā)磨玻璃結節(jié)影（圖1a），較大者長徑約9mm，雙肺小結節(jié)影大于100枚。幸運的是，該患者心影大血管未見異常，縱膈未見明顯腫塊，患者未出現(xiàn)任何咳嗽或胸悶癥狀。除此以外，超聲結果顯示雙乳多發(fā)低回聲結節(jié)（右乳較大者為13*9mm，形態(tài)欠規(guī)則，BI-RADS3類）和肝結節(jié)（術后局灶性結節(jié)增生至今）。所有血清腫瘤標志物均在正常水平。

　　鑒于患者年齡較小，且雙肺多發(fā)磨玻璃結節(jié)在臨床上比較罕見，因此使用求臻醫(yī)學ChosenOne？基因檢測產(chǎn)品對患者外周血進行了檢測，以進一步確認患者的疾病風險。結果顯示，患者同時攜帶EGFRR776H和FANCER381H胚系突變。隨后又繼續(xù)對患者進行了詳細的家族病史調查，所有可供分析的家庭成員截至目前均無任何病史。

　　鑒于EGFRR776H和FANCER381H胚系共突變在肺癌中十分罕見，接下來又使用求臻醫(yī)學ChosenHere遺傳性腫瘤127基因檢測產(chǎn)品對患者及部分家族成員進行了NGS檢測。結果顯示，部分家族成員中也檢測出EGFRR776H和（或）FANCER381H胚系突變（表1）。

　　表1.患者及部分家族成員ChosenHere遺傳性腫瘤127基因檢測結果。

　　2022年初：患者的父親、大伯、姑姑接受了胸部計算機斷層掃描(CT)，結果顯示，這3位患者的家屬皆發(fā)現(xiàn)了肺部多發(fā)磨玻璃結節(jié)（圖1a-d）?；颊叩母赣H雙肺磨玻璃結節(jié)，其中較大結節(jié)大小約為13*9mm，患者的大伯雙肺存在散在實性小結節(jié)，患者的姑姑左肺可見18*14mm大小的部分實性結節(jié)，患者的大伯和姑姑都存在實性成分的肺結節(jié)。

　　圖1.患者及部分家族成員CT影像圖 

　　a患者肺部CT影像圖；b患者父親肺部CT影像圖；c患者姑姑肺部CT影像圖；d患者大伯肺部CT影像圖

　　結合基因檢測結果，我們對該患者進行了家系分析（圖2）。根據(jù)隨訪結果，上述攜帶EGFRR776H和（或）FANCER381H胚系突變的家族成員截止至發(fā)稿日均未發(fā)生任何進展，未接受任何治療，并且嚴格按照醫(yī)囑定期隨訪。

　　圖2.患者家系分析圖

　　病例討論

　　這項研究通過NGS檢測報告了1例同時攜帶EGFRR776H和FANCER381H胚系突變的多發(fā)肺磨玻璃結節(jié)的病例。通過基因測序和家系分析，這2個胚系突變可能對多發(fā)性肺磨玻璃結節(jié)甚至實性結節(jié)具有易感性。既往已有多項研究報道了攜帶單個EGFRR776H或同時伴有其它EGFR突變的NSCLC患者對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)敏感。EGFR蛋白的酪氨酸激酶結構域位于667-934蛋白區(qū)域(UniProtKBID：Q504U8_HUMAN)。

　　根據(jù)Ruan和Kannan的研究，EGFRR776H突變常發(fā)生于EGFR蛋白酪氨酸激酶結構域C-4環(huán)，可以在不激活EGF配體的情況下激活EGFR蛋白。細胞的激酶試驗和分子動力學模擬證實EGFRR776H在不對稱二聚體中處于受體位置，支持EGFR致癌突變的“超受體”假設（Ruan和Kannan，2015）。綜合相關的病例報道和進一步的驗證結果，EGFRR776H突變通過促進激酶活化和下游信號傳導，與腫瘤發(fā)生密切相關。

　　患者還攜帶FANCER381H胚系突變，這一位點尚未在肺結節(jié)或肺癌中有過報道，也未發(fā)現(xiàn)與EGFRR776H發(fā)生共突變的案例報道。Kim，T.-M.等人基于全外顯子測序（WES）技術分析了8對同步的結直腸腺瘤和腺癌基因特征，發(fā)現(xiàn)在微衛(wèi)星不穩(wěn)定的高級別管絨毛管狀腺瘤患者中發(fā)現(xiàn)了FANCER381H錯義突變，提示FANCER381H突變與結直腸癌之間可能存在一定相關性(Kim等，2015)。

　　EGFRR776H和FANCER381H的基因突變(圖3a-b)，密碼子編碼的蛋白均為從亮氨酸（Arg）突變?yōu)榻M氨酸（His），這一突變特征可能與多發(fā)性肺結節(jié)甚至肺癌的發(fā)生具有高度相關性。

　　圖3.EGFRR776H和FANCER381H突變蛋白結構改變3D圖

　　aEGFR蛋白正常結構3D圖；bEGFRR776H突變蛋白結構改變3D圖；cFANCE蛋白正常結構3D圖；dFANCER381H突變蛋白結構改變3D圖

　　本研究報道了患者的基因檢測結果及家系分析結果，提示該患者與多位家庭成員需要較為緊密的隨訪和復查，可以提高他們對易感疾病的認識和自身健康狀況的關注，進一步說明了NGS檢測在肺結節(jié)篩查中的重要作用。

　　專家簡介：

　　趙欣教授

　　醫(yī)學博士主任醫(yī)師科副主任

　　中華醫(yī)學會呼吸分會胸膜與縱膈疾病學組委員

　　江蘇省研究型醫(yī)院協(xié)會肺結節(jié)和肺癌學會副主委

　　江蘇省老年學學會中西醫(yī)結合診療專委會副主委

　　江蘇省抗癌協(xié)會腫瘤光動力治療專委會副主委

　　江蘇省醫(yī)學會呼吸病分會肺癌學組副組長

　　中國醫(yī)藥教育協(xié)會呼吸康復專業(yè)委員會委員

　　華東介入肺臟病學協(xié)作組委員

　　江蘇省中西醫(yī)結合學會呼吸分會常務委員

　　江蘇省區(qū)域免疫與移植專業(yè)委員會感染與檢驗學組委員

　　

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